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Forschung

Die aktive wissenschaftliche Forschung und Initiierung neuer und innovativer Projekte ist eine der Hauptaufgaben des Zentrums für pulmonale Hypertonie. Neben der Erforschung der Therapie im medikamentösen und nicht-medikamentösen Bereich (u.a. Trainingsstudien), ist die genetische Diagnostik und Charakterisierung der pulmonalen Hypertonie ein Schwerpunkt der Sektion.

Eine hervorragende nationale und internationale Vernetzung ermöglicht die Initiierung und Durchführung vielfältiger klinischer und grundlagenwissenschaftlicher Forschungsstudien im interdisziplinären und multizentrischen Rahmen.

Unsere Studien werden von erfahrenen Prüfärzten durchgeführt und durch qualifizierte Studienassistenz unterstützt.

Die Sektion ist ein Studienzentrum am Translational Lung Research Center (TLRC) des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL).

Arzneimittel-Studien

Das Zentrum für Pulmonale Hypertonie wirkt aktiv an klinischen Studien unterschiedlicher Prüfphasen mit und ermöglicht so, dass neue Wirkstoffe unseren Patienten so früh wie möglich zur Verfügung stehen. Bei vielen zulassungsrelevanten Medikamentenstudien schloss das Zentrum weltweit mit die meisten Patienten ein, welches sich in einer großen Bandbreite wissenschaftlichen Veröffentlichungen in hochrangigen medizinischen Fachzeitschriften widerspiegelt.

Neben Interventionsstudien mit Auftragsstudien der Pharmaunternehmen (Beteiligung als Prüfzentrum oder als leitendes Prüfzentrum) und eigen-initiierten Arzneimittelstudien werden am Zentrum auch Beobachtungsstudien (Anwendungsbeobachtungen) durchgeführt.

Die Teilnahme an Arzneimittelstudien ermöglicht es, den Patienten neuartige Wirkstoffe frühzeitig anbieten zu können und Erfahrungen in der Therapie zu sammeln, bevor die Medikamente eine Marktzulassung erhalten. Zudem werden Erfahrungen über bereits zugelassene Medikamente gesammelt, um die Wirkungen und Nebenwirkungen ausführlich charakterisieren zu können. Dabei haben die Sicherheit der Studienteilnehmer und die Einhaltung der gesetzlichen Vorgaben und Richtlinien oberste Priorität.

Auswahl wissenschaftlicher Veröffentlichungen zum Thema

Pan Z, Marra AM, Benjamin N, Eichstaedt CA, Blank N, Bossone E, Cittadini A, Coghlan G, Denton CP, Distler O, Egenlauf B, Fischer C, Harutyunova S, Xanthouli P, Lorenz HM, Grünig E. Early treatment with ambrisentan of mildly elevated mean pulmonary arterial pressure associated with systemic sclerosis: a randomized, controlled, double-blind, parallel group study (EDITA study).  Arthritis Res Ther. 2019;21(1):217

Sitbon O, Channick R, Chin KM, Frey A, Gaine S, Galiè N, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM, Preiss R, Rubin LJ, Di Scala L, Tapson V, Adzerikho I, Liu J, Moiseeva O, Zeng X, Simonneau G, McLaughlin VV, and GRIPHON Investigators. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. 2015. N Engl J Med 373: 2522-2533.

Galiè N, Barbera JA, Frost AE, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, Peacock AJ, Simonneau G, Vachiery JL, Grünig E, Oudiz RJ, Vonk-Noordegraaf A, White RJ, Blair C, Gillies H, Miller KL, Harris JH, Langley J, Rubin LJ, and AMBITION Investigators. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension. 2015. N Engl J Med 373: 834-844.

Ghofrani HA, Galie N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, Jing ZC, Keogh AM, Langleben D, Kilama MO, Fritsch A, Neuser D, Rubin LJ, and Group P-S. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. 2013. N Engl J Med 369: 330-340.

Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC, Feldman J, Frost AE, Galie N, Gomez-Sanchez MA, Grimminger F, Grünig E, Hassoun PM, Morrell NW, Peacock AJ, Satoh T, Simonneau G, Tapson VF, Torres F, Lawrence D, Quinn DA, and Ghofrani HA. Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. 2013. Circulation 127: 1128-1138.

 

Genetische Studien

In Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik der Universität Heidelberg arbeitet das Zentrum für pulmonale Hypertonie insbesondere an der Identifizierung genetischer Ursachen für die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH). Darüber hinaus bildet aber auch die Erforschung genetischer Veranlagung bei anderen Formen der PH wie der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) oder der PH beim Höhenlungenödem einen Teil des molekularbiologischen Forschungsschwerpunktes.

Bei der PAH kommt zu einem Gefäßumbau der kleinen Lungengefäße. Dieser Gefäßumbau wird durch ein molekulares Ungleichgewicht von Zellvermehrung und Zelltod herbeigeführt. Bei der pulmonal arteriellen Hypertonie sind primär die pulmonalen Arteriolen betroffen, während bei der pulmonal-veno-okklusiven Erkrankung (PVOD) eher die pulmonalen Venolen zuwachsen. Das vermehrte Zellwachstum kann durch angeborene genetische Veränderungen hervorgerufen werden.

Bei der Mehrzahl der Patienten mit einer familiären hereditären PAH werden genetische Veränderungen im BMPR2-Gen identifiziert. Dieser Gen-Ort wurde bereits im Jahr 2000 durch Prof. Grünig mitbeschrieben. Bei Patienten mit sporadischer, idiopathischer PAH wird bei nur ca. 15% der Fälle eine genetische Veranlagung nachgewiesen. Neben genetischen Veränderungen im BMPR2-Gen sind bereits mehr als 15 weitere PAH-Gene beschrieben worden. Von diesen Genen sind einige spezifisch für eine Form der PAH. So weisen Patienten mit PVOD vermehrt genetische Veränderungen im Gen EIF2AK4 auf und Patienten mit Morbus Osler in den Genen ACVRL1 (auch ALK1 genannt) und ENG. Um alle aktuell bekannten PAH-Gene zu untersuchen, erfolgt die genetische Diagnostik mittels eines durch das Zentrum für pulmonale Hypertonie der Thoraxklinik Heidelberg und das Institut für Humangenetik an der Universität Heidelberg entwickelten PAH-Genpanels. Dieses beinhaltet alle aktuell relevanten PAH-Gene, wird kontinuierlich aktualisiert und seit 2017 am Institut für Humangenetik in der Routinediagnostik eingesetzt. Das Panel beruht auf Next Generation Sequencing und wurde zudem zum Patent angemeldet wurde.

Diese Methode ermöglicht auch die Entdeckung neuer PAH Gene, wie z.B. das KLF2-Gen, welches 2017 in Heidelberg zum ersten Mal bei einer PAH-Familie als ursächlich beschrieben wurde. Außerdem erlaubt das Genpanel Patienten zu erkennen, die pathogene Varianten in mehreren PAH-Genen tragen. Diese sogenannten „second hits“ könnten bei einigen Familien erklären, warum z.B. einige Träger der familiären BMPR2-Variante an PAH erkranken und andere ihr Leben lang gesund bleiben (reduzierte Penetranz).

Neben der klassischen familiären Form der PAH konnte durch die Gruppe in Heidelberg gezeigt werden, dass es bei CTEPH Patienten in seltenen Fällen eine genetische Veranlagung geben kann aber auch bei Patienten, die an einem Höhenlungenödem erkranken. Daher schließt unser Forschungsinteresse alle Formen der PH ein, um die molekularen Ursachen besser zu verstehen.

In einigen Fällen kann das PAH-Genpanel keine ursächlichen genetischen Veränderungen identifizieren. Hier kann eine genomweite Untersuchung, wie z.B. die Exom-Sequenzierung den veränderten Genort aufdecken. Daher wird den Patienten nicht nur eine genetische Routinediagnostik angeboten, sondern auch die Teilnahme an weiterführenden genetischen Studien, um eine mögliche genetische Veranlagung zu identifizieren.

Darüber hinaus können auch Mechanismen der Genregulation verändert sein, die sogenannte Epigenetik. Daher ist ein weiterer Forschungsschwerpunkt, ob auch epigenetische Veränderungen für die Manifestation und Schwere der Erkrankung insbesondere bei BMPR2-Familien ursächlich sein können.

 

Leitung der (epi)-genetischen Studien

Priv.-Doz. Dr. Christina Eichstaedt

Molekularbiologin

Schwerpunkt

PhD in Biological Anthropology


06221 396-1221

Prof. Dr. med. Ekkehard Grünig

Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie

Schwerpunkt

Früherkennung, Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Genetische Diagnostik und Familienuntersuchung


06221 396-8053
06221 396-1209

Kooperationspartner

Dr. rer. nat. Katrin Hinderhofer

Fachhumangenetikerin (GfH)
Clinical Laboratory Geneticist (EBMG)

Schwerpunkt

Stoffwechsellabor: Molekulargenetik; Neuropädiatrische Erkrankungen, hereditäre Amyloidosen und weitere vererbbare Erkrankungen NGS-(Next Generation Sequencing)-Einheit


06221 56-39568
06221 56-5091

Auswahl wissenschaftlicher Veröffentlichungen zum Thema

Eichstaedt CA, Verweyen J, Halank M, Benjamin N, Fischer C, Mayer E, Guth S, Wiedenroth CB, Egenlauf B, Harutyunova S, Xanthouli P, Marra AM, Wilkens H, Ewert R, Hinderhofer K, and Grünig E. Myeloproliferative Diseases as Possible Risk Factor for Development of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension-A Genetic Study. 2020. Int J Mol Sci 21: E3339.

Eichstaedt CA, Mairbäurl H, Song J, Benjamin N, Fischer C, Dehnert C, Schommer K, Berger MM, Bärtsch P, Grünig E, and Hinderhofer K. Genetic Predisposition to High-Altitude Pulmonary Edema. 2020. High Alt Med Biol 21: 28-36.

Eichstaedt CA, Song J, Rodríguez Viales R, Pan Z, Benjamin N, Fischer C, Hoeper M, Ulrich S, Hinderhofer K, and Grünig E. First identification of Krüppel-like factor 2 mutation in heritable pulmonary arterial hypertension. 2017. Clin Sci 131: 689-698, 2017.

Eichstaedt CA, Song J, Benjamin N, Harutyunova S, Fischer C, Grünig E, and Hinderhofer K. EIF2AK4 mutation as "second hit" in hereditary pulmonary arterial hypertension. 2016. Respir Res 17: 141.

Song J, Eichstaedt CA, Rodríguez Viales R, Benjamin N, Harutyunova S, Fischer C, Grünig E, and Hinderhofer K. Identification of genetic defects in pulmonary arterial hypertension by a new gene panel diagnostic tool. 2016. Clinical Sci 130: 2043-2052.

Hinderhofer K, Fischer C, Pfarr N, Szamalek-Hoegel J, Lichtblau M, Nagel C, Egenlauf B, Ehlken N, and Grünig E. Identification of a new intronic BMPR2-mutation and early diagnosis of heritable pulmonary arterial hypertension in a large family with mean clinical follow-up of 12 years. 2014. PLoS One 9: e91374, 2014.

Pfarr N, Fischer C, Ehlken N, Becker-Grünig T, Lopez-Gonzalez V, Gorenflo M, Hager A, Hinderhofer K, Miera O, Nagel C, Schranz D, and Grünig E. Hemodynamic and genetic analysis in children with idiopathic, heritable, and congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension. 2013. Respir Res 14: 3.

Grünig E, Janssen B, Mereles D, Barth U, Borst MM, Vogt IR, Fischer C, Olschewski H, Kuecherer HF, and Kübler W. Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of primary pulmonary hypertension gene. 2000. Circulation 102: 1145-1150.

Registerstudien

Das Zentrum für pulmonale Hypertonie wirkt bei vielen Registerstudien mit, die für die Diagnostik und Therapie der Erkrankung bedeutsam sind. Hierfür werden nach Zustimmung des Patienten die Routinedaten der klinischen Untersuchungen in eine Datenbank eingegeben. Aktuelle Registerstudien, an denen das Zentrum mitwirkt, sind zum Beispiel COMPERA (Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension), PEX-NET (Pulmonary Haemodynamics during Exercise) und RIGHT-NET (Right Heart International Network).

Die Studien dienen u.a. der Erforschung der Früherkennung der pulmonalen Hypertonie, der Identifizierung prognostisch bedeutsamer Parameter, der genaueren Charakterisierung der hämodynamischen Veränderungen (Veränderungen des Blutflusses im Lungenkreislauf) und deren Bedeutung sowie dem Therapieansprechen und Verlauf der Erkrankung.

Auswahl wissenschaftlicher Veröffentlichungen zum Thema

Kaemmerer H, Gorenflo M, Huscher D, Pittrow D, Apitz C, Baumgartner H, Berger F, Bruch L, Brunnemer E, Budts W, Claussen M, Coghlan G, Dahnert I, D'Alto M, Delcroix M, Distler O, Dittrich S, Dumitrescu D, Ewert R, Faehling M, Germund I, Ghofrani HA, Grohe C, Grossekreymborg K, Halank M, Hansmann G, Harzheim D, Nemes A, Havasi K, Held M, Hoeper MM, Hofbeck M, Hohenfrost-Schmidt W, Jureviciene E, Gumbiene L, Kabitz HJ, Klose H, Kohler T, Konstantinides S, Koestenberger M, Kozlik-Feldmann R, Kramer HH, Kropf-Sanchen C, Lammers A, Lange T, Meyn P, Miera O, Milger-Kneidinger K, Neidenbach R, Neurohr C, Opitz C, Perings C, Remppis BA, Riemekasten G, Scelsi L, Scholtz W, Simkova I, Skowasch D, Skride A, Stahler G, Stiller B, Tsangaris I, Vizza CD, Vonk Noordegraaf A, Wilkens H, Wirtz H, Diller GP, Grünig E, and Rosenkranz S. Pulmonary Hypertension in Adults with Congenital Heart Disease: Real-World Data from the International COMPERA-CHD Registry. 2020. J Clin Med 9.

Kovacs G, Herve P, Olschewski H, and PEX-NET Clinical Research Collaboration. The pulmonary haemodynamics during exercise - research network (PEX-NET) ERS Clinical Research Collaboration: investigating the prognostic relevance of exercise haemodynamics. 2019. Eur Respir J 53.

Hoeper MM, Kramer T, Pan Z, Eichstaedt CA, Spiesshoefer J, Benjamin N, Olsson KM, Meyer K, Vizza CD, Vonk-Noordegraaf A, Distler O, Opitz C, Gibbs JSR, Delcroix M, Ghofrani HA, Huscher D, Pittrow D, Rosenkranz S, and Grünig E. Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hypertension guidelines risk stratification model. 2017. Eur Respir J 50: 1700740.

Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, Delcroix M, Distler O, Schweiger C, Grünig E, Staehler G, Rosenkranz S, Halank M, Held M, Grohe C, Lange TJ, Behr J, Klose H, Wilkens H, Filusch A, Germann M, Ewert R, Seyfarth HJ, Olsson KM, Opitz CF, Gaine SP, Vizza CD, Vonk-Noordegraaf A, Kaemmerer H, Gibbs JS, and Pittrow D. Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. 2013. Int J Cardiol 168: 871-880.

Ferrara F, Gargani L, Armstrong WF, Agoston G, Cittadini A, Citro R, D'Alto M, D'Andrea A, Dellegrottaglie S, De Luca N, Di Salvo G, Ghio S, Grünig E, Guazzi M, Kasprzak JD, Kolias TJ, Kovacs G, Lancellotti P, La Gerche A, Limongelli G, Marra AM, Moreo A, Ostenfeld E, Pieri F, Pratali L, Rudski LG, Saggar R, Saggar R, Scalese M, Selton-Suty C, Serra W, Stanziola AA, Voilliot D, Vriz O, Naeije R, and Bossone E. The Right Heart International Network (RIGHT-NET): Rationale, Objectives, Methodology, and Clinical Implications. 2018. Heart Fail Clin 14: 443-465.

Doktorarbeiten

Die Sektion betreut medizinische Doktorarbeiten im Bereich der pulmonalen Hypertonie. Neben klinischen Doktorarbeiten werden auch labormedizinische Arbeiten aus dem Bereich der Humangenetik angeboten.

Unterstützt werden die Doktoranden durch ein interdisziplinäres Ärzteteam, eine Molekularbiologin und eine medizinische Biometrikerin. Auf eine hohe wissenschaftliche Bedeutung der Arbeit, sowie den erfolgreichen Abschluss der Promotion in einem zuvor abgesprochenem Zeitrahmen wird besonders Wert gelegt. Neben der Promotion wird die Doktorarbeit in einem angesehenen, internationalen, Peer-Reviewed Journal gemeinsam publiziert.

Kontakte

Prof. Dr. med. Ekkehard Grünig

Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie

Schwerpunkt

Früherkennung, Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie, Genetische Diagnostik und Familienuntersuchung


06221 396-8053
06221 396-1209

Nicola Benjamin

MSc. med. Biometry & Statistics
Studienkoordination

Schwerpunkt

wissenschaftliches Projektmanagement


06221 396-8076

Priv.-Doz. Dr. Christina Eichstaedt

Molekularbiologin

Schwerpunkt

PhD in Biological Anthropology


06221 396-1221

Beispiele von bereits abgeschlossenen Doktorarbeiten

Klinische Studien:
Early Treatment of Borderline Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Systemic Sclerosis (SSc-APAH) The EDITA study

Klinische Grundlagenforschung:
Reference ranges for and determinants of right ventricular area in healthy adults by two-dimensional echocardiography

Medikamenteninteraktion:
Auswirkung der pharmakologischen Interaktion von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren auf Medikamentenspiegel und klinischen Krankheitsverlauf bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie

Trainingsstudien:
Atem- und Bewegungstherapie bei Patienten mit assoziierter pulmonal arterieller Hypertonie bei angeborenen Herzfehlern und Eisenmenger Syndrom

Genetische / molekularbiologische Studien:
A next generation sequencing approach to identify variants in pulmonary arterial hypertension with a functional assessment of BMPR2 promoter variants